뇌종양과 뇌암 치료하는 방법 '메티오닌 제한'

연구 초록

일부 뇌암은 다른 암보다 치료하기가 더 쉽고 많은 고형 종양은 외과적으로 제거할 수 있지만 미만성 정중선 신경교종(DMG)과 같은 다른 암은 훨씬 까다롭다. 피츠버그 의과대학(University of Pittsburgh School of Medicine, Pitt)의 연구원들이 실험실에서 배양한 세포와 마우스 모델에 대한 연구 결과는 이제 DMG 종양 치료를 개선하는 데 도움이 되는 잠재적으로 더 나은 비침습적 방법의 개발을 할 수 있다고 밝혔다.

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뇌종양 치료 실험 결과

Pitt and UPMC Children's Hospital of Pittsburgh의 의사-과학자들은 DMG 종양이 인간의 식단에서 얻을 수 있는 필수 아미노산인 메티오닌에 독특하게 의존한다는 것을 발견했다. 이번 연구 결과는 뇌에 있는 암세포에서 메티오닌 처리 기계를 특이하게 표적으로 하는 약물을 개발하고 신체의 나머지 부분에서는 그렇지 않은 약물을 개발하는 것이 새로운 비침습적 치료법의 개발을 위한 길을 열 수 있음을 시사한다. 식단에서 메티오닌을 줄이는 것이 DMG 종양 환자에게 유익한 것으로 입증될 수도 있다고 한다.

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메티오닌 제한 실험 결과 의의

피트의 신경외과 조교수인 사미르 아그니호트리(Sameer Agnihotri) 박사는 "이 종양의 아킬레스건은 빠르게 성장하고 많은 양분을 사용한다는 것이다. 식이 요법의 변화와 같은 대사 접근 방식을 차세대 과학 도구와 결합하면 암세포가 필요로 하는 영양소가 정상 세포와 어떻게 다른지에 대한 이해를 활용하고 미래에 보다 효과적인 맞춤형 암 치료법으로 이어질 수 있다."라고 말했다.

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메티오닌 제한 실험 연구 및 결과 발표

Agnihotri와 동료들은 'MAT2A의 손실은 메티오닌 대사를 손상시키고 후성유전체를 조절함으로써 H3K27M 돌연변이 신경교종의 취약성을 나타낸다.'라는 제목의 논문에서 Nature Cancer의 연구 및 결과를 설명했다.

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뇌암이란?

뇌암은 백혈병에 이어 두 번째로 흔한 소아암이다. 그러나 지난 세기의 의학 발전으로 비교적 높은 생존율을 보이는 백혈병과 달리 뇌암은 어린이 암사망의 1위를 차지하고 있다. 그리고 모든 뇌암 중에서 DMG는 특히 치명적이다. 2021년 세계보건기구(WHO)의 중추신경계 암 분류는 DMG라고 하는 매우 공격적인 고등급 신경교종의 새로운 하위 분류(IV 등급)를 확립했으며, 여기에는 대부분의 산재성 내재성 뇌교종(DIPG)이 포함된다.

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H3K27M 돌연변이 DMG

히스톤3라이신27(H3K27M)의 드라이버 돌연변이가 있는 DMG는 고유한 후성유전체를 가진 난치성 뇌종양이다. 일반적으로 어린이와 젊은 성인에서 진단되는 신경교종의 하위 집합에서 H3K27M 돌연변이의 발견은 이미 가능한 치료 민감성을 산출했지만 이러한 종양은 보편적으로 치명적이게 남아있다. DIPG 및 H3K27M 돌연변이가 있는 환자의 5년 생존율은 10% 미만이다. DMG 종양 진단을 받은 어린이는 1년 미만으로 살 것으로 예상된다.

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DMG 종양 발생하는 위치

DMG 종양이 자주 발생하는 중뇌는 복잡한 정보 처리, 논리적 추론 및 사고를 담당하는 영역인 뇌 피질을 척수와 연결하는 중요한 연결 지점이다. DMG 종양은 뇌 깊숙이 묻혀 있기 때문에 수술이 불가능할 수 있으며 종종 방사선 요법에 반응하지 않는다.

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성인과 소아의 치료 방법 차이

Agnihotri는 "성인을 대상으로 성공적으로 테스트된 표준 화학 요법 접근 방식 중 어느 것도 이러한 유형의 암이 있는 어린이의 경우에는 효과가 미미했다. 소아암은 성인과 매우 뚜렷하고 다르다. 어린 아이들의 경우 뇌가 정상적으로 발달하려고 하는 대로 뇌종양이 자라기 때문에 항암 치료에 많은 부작용이 있을 수 있다."라고 말했다. 그러나 DMG 세포는 치료적 이점을 위해 악용될 수 있는 특별한 취약성을 가질 수 있다. 이들 세포의 유전 코드를 주의 깊게 분석한 결과, 세포가 특히 메티오닌 고갈에 취약하게 만드는 독특한 특징(DNA에 구조적 지원을 제공하는 단백질 돌연변이)이 있음을 밝혔다.

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메티오닌이란?

메티오닌은 우리 몸의 필수라고 알려진 단백질을 만드는 데 사용하는 9가지 아미노산(AA) 중 하나이다. 인체에는 메티오닌을 처음부터 만드는 기계가 없기 때문에 이 아미노산은 음식을 통해서만 얻을 수 있다. 가금류와 콩류는 메티오닌이 풍부한 식품의 예이다.

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메티오닌 제한 실험 과정

암세포의 식단을 조작하는 것이 DMG 종양의 성장을 늦출 수 있는지 알아보기 위해 연구자들은 먼저 세포를 페트리 접시에 넣고 한 번에 하나의 영양소를 고갈시키면서 그들의 행동을 기록했다. 세포에서 메티오닌이 고갈되면 암세포의 성장이 극적으로 억제되었다. "H3K27M 돌연변이 세포는 메티오닌에 크게 의존했다."라고 연구자들은 말했다. 그런 다음 그들은 이 관계를 더 자세히 살펴보기를 원했다. 과학자들은 메티오닌이 한 가지 기능만 하는 것이 아니라 그 대사에 중요한 유전자를 식별하는 것이 종양 성장에 필수적인 과정의 측면을 제안하는 데 도움이 될 것이라고 가정했다. "짧은 간섭 RNA 스크린을 통해 메티오닌 순환 의존성을 조사한 결과 메티오닌 아데노실 트랜스퍼라제2A(MAT2A) 효소가 이 종양의 치명적인 취약성임을 확인했다."라고 보고했다. 이 효소는 메티오닌으로부터 SAM[S-아데노실 메티오닌] 생산을 촉매하고 메틸트랜스퍼라제(MTase) 반응에서 보조인자로 작용한다.

연구자들은 또한 메티오닌을 많은 세포 기능에 필수적인 다른 성분으로 전환하는 데 관여하는 이 핵심 효소를 제거하면 암세포의 성장이 억제되고 공격적인 DMG 암이 있는 생쥐의 생존이 증가한다는 것을 보여주었다. DMG의 마우스 모델에 대한 실험은 동물에게 메티오닌 제한(MR) 식단을 제공하면 기대 수명이 거의 50% 증가한다는 것을 확인했다. 연구팀은 그 결과 “MR 식이요법이나 MAT2A 녹다운이 DIPG 세포의 치료 표적임을 나타낸다.”라고 말했다.

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이 실험의 성과

흥미롭게도 저자는 출판된 논문에서 "메티오닌은 필수 AA이며 식이 제한은 여러 유기체의 수명을 연장하는 것으로 나타났다. 현재 방사선은 DMG 및 DIPG에 대해 승인된 유일한 치료법이다. MR 다이어트는 환자 데이터를 격려하면서 여러 생체 내 암 모델의 생존을 연장했다."

이 팀은 현재 사람들의 메티오닌 대사를 표적으로 하는 약물을 테스트하기 위한 임상 시험을 위한 제안서를 개발하느라 바쁘다. 그들은 시험 출시가 머지 않은 미래에 일어나지 않을 것이라고 낙관하고 있다. 네이처암(Nature Cancer ) 논문에서 보고된 연구 결과를 요약하여 팀은 다음과 같이 말했다. "우리는 근거와 치료 전략을 제공한다. 이에 따라 신진대사 취약성을 표적으로 삼는 뇌종양에 대한 접근 방식이 될 것이며, 충분히 탐색 되지 않은 치료의 길을 열 수 있다. 이 연구는 식이 조절이 치료가 불가능한 어린 시절의 뇌종양에 대한 유망한 치료법을 제공할 수 있다는 가능성을 제공한다.”